Системна терапія - це прийом лікарських препаратів внутрішньо, або введення шляхом ін'єкцій ( внутрівенно, внутрім'язево або підшкірно). Таке лікування застосовується при важкому протіканні псоріазу, якщо хвороба захоплює значну поверхню тіла, не реагує на лікування зовнішніми методами або вже наявні ускладнення у вигляді псоріатичного артриту. Кожний вид системного лікування має свої побічні ефекти, але у випадках важкого псоріазу без нього часом не обійтись.

До препаратів системного лікування псоріазу відносять: цитостатики, ретиноїди, імунодепресанти та імунобіологічні препарати. Метотрексат - цитостатик, протипухлинний препарат, похідний фолієвої кислоти, який пригнічує поділ клітин. Він широко застосовується в лікуванні багатьох дерматологічних і ревматологічних захворювань. Коли метотрексат стали призначати щоденно, то виявилось, що він допомагає при псоріазі, але має значну токсичну дію. Через це його стали застосовувати методом пульс-терапії - прийом метотрексату один раз на тиждень внутрішньо або у ін'єкційній формі. Дана схема є безпечною та ефективною альтернативою і залишається одним із основних методів лікування. Основна проблема при довготривалому лікуванні метотрексатом є те, що після накопичення в організмі цей препарат здатен викликати незворотні зміни печінки, тому необхідно регулярно проводити дослідження крові та бути під наглядом лікаря. Інша розповсюджена побічна дія метотрексату - шлунково-кишкові порушення, які зменшуються при одночасному прийомі фолієвої кислоти.

Циклоспорин - потужний імунодепресант, володіє вираженою дією на імунну систему. Імунодепресанти традиційно призначають хворим, які перенесли пересадку органів. В значно нижчих дозах цей препарат дуже добре допомагає при псоріазі. Препарати цієї групи гальмують процес поділу клітин , забезпечуючи тим самим досить швидке полегшення. Основними побічними ефектами, які перешкоджають його застосування, є розвиток артеріальної гіпертензії та порушення роботи нирок. Тому приймати циклоспорин слід тільки під наглядом лікаря.

Ретиноїди - похідні вітаміну А (ацитретин) - ефективно нормалізує порушений при псоріазі процес дозрівання поверхневого шару шкіри. На відміну від метотрексату і циклоспорину, не пригнічує імунну систему і може виявитися досить корисним для хворих на псоріаз із підвищеним ризиком виникнення інфекцій. Ацитретин успішно використовується в комбінації з іншими методами лікування, особливо із фототерапією. До побічної дії препарату відносять сухість слизових оболонок, порушення функції печінки та підвищення рівню тригліцеридів (жирів) крові, тому пацієнтам слід регулярно контролювати аналіз крові. Перед призначенням ацитретину жінці дітородного віку, її попереджають про те, що він викликає вади розвитку плоду і може залишатись в організмі до трьох років.